出生時にはフェニルケトン尿症の小児の大半が正常であるが、フェニルアラニンの蓄積に伴い数カ月かけて症状と徴候が徐々に出現してくる。

無治療のPKUの特徴は重度の知的障害である。

患児は極度の多動性・歩行障害・精神病症状を呈し、尿および汗に含まれるフェニル酢酸（フェニルアラニンの分解産物）によるネズミの匂いに似た不快な体臭がしばしば認められる。

患児は、罹患していない家族と比べて皮膚、毛髪、および眼の色が薄くなる傾向にあり、症例によっては乳児湿疹に類似した発疹がみられることもある。